Fungsi Dan Metabolisme Cobalamin (Vitamin B12)

Vitamin B12 yang dikristalkan berwarna merah tua dan menjadi hitam pada pemanasan, larut dalam air dan tidak larut dalam minyak. Vit B12 stabil pada pH 4-7.Vitamin B12 merupakan satu-satunya vitamin yang mengandung logam (cobalt) dalam struktur molekulnya.

a. Fungsi Vitamin B12

Bentuk aktif vitamin B12 adalah sebagai koenzym, terikat pada 5’deoksiadenyl melalui atom Co pada struktur vitamin ini. Sejumlah system enzyme memerlukan koenzym ini :

(a) Reaksi-reaksi mutase mencakup glutamate mutase dan methyl-malonyl-CoA mutase

(b) Reaksi-reaksi dehidrase, mencakup diol dehidrase dan glycerol dehidrase Fungsi vitamin B12 sangat erat dengan fungsi asam folat dalam sintesis nucleoprotein. Defisiensi salah satu atau kedua vitamin sekaligus menyebabkan anemia makrositik . megaloblastik. Kegagalan sintesis DNA terutama karena hambatan methylasi urasil menjadi tyhmin.

Vitamin B12 berperan pula dalam methylasi 5-methyl-THF menjadi THF yang diperlukan dalam sintesis methionine. Vitmain B12 dan asam folat saling berpengaruh atas kebutuhannya. Bila salah satu vitamin ditambah, maka akan menyebabkan kebutuhan vitamin lainnya meningkat.

b. Metabolisme Vitamin B12

Absorbsi vitamin B12 mempunyai mekanisme sangat rumit dan unik. Di dalam sekresi gaster terdapat enzyme transferase yang disebut factor intrinsic (FI). FI mengikat vitamin B12 yang membuat vitamin ini resisten terhadap serangan mikroba yang menghuni rongga usus. Dalam bentuk terikat FI vitamin B12 ditranspor menembus mukosa usus. Di dalam rongga ileum ikatan FI-vitamin B12 membuat kompleks dengan Ca dan Mg untuk kemudian diabsorbsi oleh dinding usus dan setelah menempel, vitamin B12 dilepaskan lagi oleh liberating enzyme yang terdapat di dalam sekresi dinding usus. Vitamin B12 yang telah terlepas kembali kemudian diserap menembus epithel dan masuk ke dalam mukosa usus halus. Mekanisme ini hanya berlaku untuk hydroxo cobalamine dan cyanocobalamine, tidak berlaku bagi cobalamin derivate lainnya (chlorocobalamine,nitrocobalamine dan thiocyanocobalamine).

Di dalam darah vitamin B12 ditranspor terkonjugasi pada globulin. Darah orang normal mengandung vitamin B12 sebesar 200-900 ug/ml sedang kapasitas transport maksimal adalah 500-11—ug/ml sehingga pada keadaan normal terdapat kejenuhan 60% dari kapasitas maksimal.

Hanya sebagian kecil saja dari vitamin B12 yang terikat pada globulin itu diekskresikan melalui ginjal ke dalam urin. Kadar vitamin B12 di dalam plasma darah tidak merefleksikan status gizi vitamin B12 di dalam jaringan. Vitamin B12 yang melebihi kapasita mengikat vitamin di dalam darah diekskresikan dalam urin. Pada kondisi konsumsi fisiologis vitamin B12 terutama terdapat dalam cairan empedu. Konsentrasinya dalam empedu terdapat sepuluhkali di dalam urine. Vitamin B12 terutama ditimbun di dalam hati. Vitamin B12 yang terdapat di dalam cairam empedu ini berasal dari simpanan di dalam hati tersebut. Vitamin B12 yang diekskresikan di dalam cairan empedu ini sebagian diserap kembali di dalam usus halus, melalui lingkaran enterohepatik. Data menunjukkan bahwa cairan empedu ini mengandung F1 yang mendorong penyerapan kembali vitamin B12.

Metabolisme Asam Folat

Asam folat dibutuhkan untuk menghindarkan anemia. Asam folat berbentuk kristal berwarna oranye kekuningan, tidak berasa dan berbau, larut air, tidak larut dalam minyak. Struktur asam folat terdiri tiga komponen yaitu pteridine,asam para aminobenzoat (PABA) dan asam glutamate. Terdapat sekelompok ikatan organic dengan bioaktifitas vitamin ini yang sekarang diberi nama Pteroyl Glutamic Acid (PGA).

a. Fungsi Asam Folat

Bentuk aktif asam folat adalah asam tetrahidrofolat (THF atau FH4) suatu koenzym yang mentransfer gugusan formyl,hydroksymethyl, methylene dan formimin yang terikat pada N4 atau N10. Proses reaksi ini bersangkutan dengan sintesis purine, methionine dan serine, juga berperan dalam katabolisme histidin. Pada manusia asam folat berperan pada hematopoesis. Pada defisiensi asam folat terjadi hambatan sintesis DNA yang mengakibatkan terjadinya precursor erythrocyte megaloblastik. Metabolisme asam folat erat kaitannya dengan metabolisme vitamin B12 dan vitamin C.

b. Metabolisme Asam Folat

PGA dapat diserap dengan baik di seluruh bagian usus, meskipun penyerapan terbaik di bagian proksimal usus halus. PGA dapat diserap aktif maupun pasif. Setelah diserap di mukosa usus dialirkan lebih lanjut melalui vena portae ke hepar. Pada dosis 200 mg, PGA dapat diserap sampai 80 % oleh orang normal, dan puncak konsentrasi dalam plasma tercapai 1-2 jam postdosing. Penetrasi asam folat ke sel jaringan merupakan proses aktif dan selektif. Asam folat terutama ditimbun dalam hepar (5-9 ug/gram, ginjal (3 ug/gram, erythrocyte dan leucocyte (5-10% kandungan dalam hepar).

Pada kondisi normal kandungan folat dalam tubuh diperkirakan 5-10 mg. Asam folat diekskresikan melalui urin (sekitar 5ug/24 jam), juga di dalam cairan empedu dan ditemukan dalam tinja. Sebagian asam folat dalam cairan empedu mengalami siklus enterohepatik. Asam folat yang ditemukan dalam tinja sebagian berasal dari hasil sintesis mikroflora usus.

Defisiensi asam folat memberikan gambaran klinik anemia megaloblastik di dalam sum-sum tulang dan makrositik dalam darah perifer disertai leucopenia. Gambaran klinik ini berdasar gangguan metabolisme asam amino dan hambatan sintesis protein. Defisiensi asam folat mungkin terjadi primer atau sekunder yaitu pada gangguan penyerapan di dalam saluran gastrointestinal dengan steatorhoea merupakan causa yang terbanyak.

Metabolisme Besi (Fe) Dalam Tubuh

Keperluan besi tubuh sebenarnya sangat sedikit. Karena tubuh mengelola besi dalam badan kita dengan cara yang amat tepat guna dengan mengambil elemen-elemen sisa misalnya dari pemecahan eritrosit tua. Dari 3000 s/d 5000 mg besi yang ada dalam tubuh seseorang yang sehat, yang diekskresi tubuh setiap hari hanya 1 mg. Dan 3000-5000 mg besi tubuh kita 60%, (1800-3000 mg.) berada dalam eritrosit, 30% berada sebagai besi cadangan dan hanya 20% berada dalam berbagai organ lainnya seperti otot, enzim dan lain-lain. Walaupun pengelolaan besi oleh tubuh dilakukan secara amat tepat guna, namun kenyataannya 10-20% penduduk dunia ini menderita anemi karena defisiensi besi. Penderita anemi defisiensi besi temyata tidak hanya ditemukan di negara berkembang, namun juga di negara maju.

Untuk mengatur masuknya besi dalam tubuh maka tubuh memiliki suatu cara yang amat tepat guna. Besi hanya dapat masuk ke dalam mukosa usus apabila ia dapat bersenyawa dengan apoferitin. Jumlah apoferitin yang ada dalam mukosa usus bergantung pada kadar besi tubuh. Bila besi dalam tubuh sudah cukup maka semua apoferitin yang ada dalam mukosa usus terikat dengan Fe ++ menjadi feritin. Dengan demikian tidak ada lagi apoferitin yang bebas sehingga tidak ada besi yang dapat masuk ke dalam mukosa Besi yang ada dalam mukosa usus hanya dapat masuk ke dalam darah bila ia dapat berikatan dengan G-globulin yang ada dalam plasma. Gabungan Fe dengan B-globulin disebut feritin. Apabila semua G-globulin dalam plasma sudah terikat Fe" (menjadi feritin) maka Fe'' yang terdapat dalam mukosa usus tidak dapat masuk ke dalam plasma dan turut lepas ke dalam lumen usus saat sel mukosa usus lepas dan diganti dengan sel baru. Hanya Fe++ yang terdapat dalam transferin dapat digunakan dalam eritropoesis, karena sel "eritroblas" dalam sumsum tulang hanya memiliki "reseptor" untuk feritin. Kelebihan besi yang tidak digunakan disimpan dalam stroma sumsum tulang sebagai feritin. Besi yang terikat pada B-globulin (feritin) selain berasal dari mukosa usus juga berasal dari limpa, tempat eritrosit yang sudah tua (berumur 120 hari) dihancurkan sehingga besinya masuk ke dalam jaringan limpa untuk kemudian terikat pada B-globulin (menjadi transferin) dan kemudian ikut aliran darah ke sumsum tulang untuk digunakan eritroblas membentuk hemoglobin.

Distribusi Besi

Pada orang laki-lakidewasa normalnya memiliki kadar besi tubuh 35-45mg/kgBB. Pada wanita premenopause memiliki simpanan besi yang lebih rendah, karena secara normal akan mengalami kehilangan besi yang erulang pada saat menstruasi. Lebihdari 2/3 bei tubuh ada di hemoglobin pada precursor eritroid dan eritrosit matur.

Pengambilan besi oleh eritroid sangat tergantung endositosis yang dimediasi reseptor melalui ikatan antara transferin dan reseptor transferin. Setiap eritrosit mengandung jutaan atom besi. Pada keadaan pergantian besi yang normal konsentrasinya adalah 2 X 10 20 atom besi perhari. Akibatnya anemia adalah tanda cardinal dari kekurangan besi. Dalam keadaan seimbang 1-2 mg besi masuk dan keluar dari tubuh setiap harinya. Besi disimpan dalam sel parenkim hepar dan makrofag jaringan retikuloendotelial. Makrofag akan menyediakan besi dari perusakan eritrosit dan menghasilkan kembali besi ferri (Fe3+) yang akan ditangkap transferin untuk diberikan ke sel-sel yang membutuhkan lagi. Sebagian sisa besi tubuh ditemukan dalam hepatosit dan makrofag sel RE sebagai bentuk simpanan.

Penyerapan besi

Ada tiga factor penting yang menentukan jumlah besi yang diserap dari makanan, yaitu (1) total kandungan besi dalam makanan, (2) control absorbsi besi oleh sel mukosa usus (3) bioavailabilitas besi dalam makanan. Ada perbedaan mekanisme penyerapan besi antara besi hem dan besi non heme. Besi hem akan diambil langsung oleh reseptor spesifik dari membrane mukosa dan langsung melewati sitoplasma dalam keadaan tidak diubah, cincin porfirin akan terbuka dan besi dikeluarkan. Meskipun bentuk ini hanya 10% dalam makanan tetapi lebih dari 25 % besi yang ada tersebut dapat diserap oleh usus. Besi non-heme sangat tidak larut dan berbentuk ion ferri. Untuk bisa diabsorbsi harus direduksi dulu oleh ferrireduktase menjadi ferro (Fe2+) dan akan berikatan dengan reseptor membrane mukosa usus dudodenum dan akan melintasi sel mukosa duodenum masuk ke plasma dan diikat oleh apotransferin. Besi non-hem hanya bisa diserap oleh mukosa usus dudodenum kira-kira 1-2 %. Pengambilan besi non heme oleh sel mukosa usus dapat dipengaruhi oleh beberapa hal baik yang meningkatkan maupun yang menurunkan penyerapan itu sendiri. Faktor yang meningkatkan penyerapan besi non heme antara lain : (1) vitamin C dan asam lambung (membantu meningkatkan produksi besi ferro) dan (2) adanya daging dalam makanan, meskipun kandungan besinya adalah non heme. Sedangkan factor-faktor yang dapat menurunkan penyerapan besi non heme oleh sel mukosa usus antara lain (1) Calsium dalam makanan, dapat menghambat absorbsi besi heme maupun non heme (2) fosfat dan phytat dapat mencegah pengurangan besi ferri menjadi ferro (3) antacid dan hipoklorid mengurangi jumlah besi ferro dalam makanan (4) tannin (suatu polifenol) dapat menghambat penyerapan besi non heme.

Pengaturan Penyerapan Besi

Besi yang diambil dari makanan tidak terikat transferin dan tidak ada peranan transferin dalam lumen usus. Proses absorbsi besi dibantu oleh enzim yang mereduksi ferri menjadi ferro yaitu ferrireduktase dari brush-border. Besi harus melintasi dua membrane untuk ditransfer melintasi vili penyerap : (1) pengangkut didaerah apical oleh DMT 1 dengan aktifitas ferrire duktase (2) Besi akan pindah ke sirkulasi dengan bantuan Fep1(ferroportin) dan HEPH (hepaestin) untuk membentuk komplek dengan transferin. Pada keadaan besi sudah jenuh maka kadar besi plasma tinggi, dan menyebabkan komplek TfR-HFE-2m akan menarik besi ke dalam membrane basalis enterosit sehingga kadar besi membrane tinggi. Selanjutnya terjadi hantaran sinyal ke bagian apical, akibatnya absorbsi besi akan turun. Proses ini akan terjadi sebaliknya pada defisiensi besi. Di dalam sel enterosit besi dapat dioksidasi menjadi bentuk ferri untuk disimpan sebagai ferritin atau diangkut melintasi membrane basolateral enterosit oleh pengangkut Fep 1 (pengangkut besi transmembran). HEPH akan memfasilitasi pengeluaran besi kedalam plasma dan oksidasi kedalam bentuk ferri.

Absorbsi besi di intestinum diatur dengan beberapa cara. (1) dietary regulator, yaitu dimodulasi oleh sejumlah besi yang dikonsumsi saat itu. Untuk beberapa hari setelah pemberian bolus besi diet, sel mukosa usus menjadi resisten terhadap kebutuhan besi tambahan. Fenomena ini disebut mucosal block. Aksi pengeblokan terjadi karena adanya akumulasi besi intraseluler. (2) stores regulator , yaitu merespon terhadap kadar besi total. Mekanisme dapat megubah jumlah besi yang diserap dan membatasi besi yang dikeluarkan (3) erytropoetic regulator , hanya merespon kebutuhan besi untuk eritropoesis.

Transport besi

Transferin adalah protein utama pengangkut besi, suatu beta globulin dan disintesis di hepar.Tiap-tiap molekul transferin dapat mengikat dua molekul besi dalam bentuk ferri. Transferin akan membawa besi ke sum-sum tulang atau ke organ lain apabila sum-sum tulang mengalami kerusakan atau kelebihan jumlah besi yang siap disimpan dalam sum-sum tulang. Pada saat tidak ada transferin, protein lain akan mengikat besi tetapi membawa besi ke organ lain seperti hepar, limpa, pancreas dan sedikit ke sum-sum tulang.Transferin mempunyai reseptor spesifik pada besi maupun ke sel RE dan normoblast yang baru berkembang. Sekali berikatan dengan membrane sel transferin akan berubah bentuk dan mengeluarkan besi, kemudian akan kembali lagi ke sirkulasi portal untuk mengikat besi lagi. Dalam keadaan normal kira-kira sepertiga transferin bias mengikat besi. Transferin yang sudah membawa besi berikatan dengan reseptor transferin pada permukaan precursor entroid. Pompa proton mengalami penurunan pH dalam endosom dan akan mengakibatkan perubahan komformasi protein yang pada akhirnya menyebabkan dikeluarkannya besi dari transferin. Pengangkut besi yaitu DMT 1 memindahkan besi melintasi membrane endosom masuk ke sitoplasma. Sementara itu transferin dan reseptor transferin mengalami siklus kembali ke permukaan sel, dimana masing-masing dapat digunakan untuk siklus pengikatan dan pengambilan besi kembali. Dalam sel eritroid sebagian besar besi pindah ke mitokondria, dimana akan berganbung dengan protoporfirin untuk membentuk heme.

Penyimpanan besi

Dalam sel non-eritroid besi disimpan sebagai ferritin dan hemosiderin. Ferritin terdiri dari tempurung protein bagian luarnya dan komplek besi dibagian tengah atau intinya. Tempurung bagian luarnya terdiri dari 22 molekul apoferritin dan intinya terdiri dari fosfat/besi sejumlah 4000-5000 molekul besi tiap intinya. Ferritin bersifat larut air dan sejumlah kecil larut dalam plasma. Semakin besar jumlah ferritin yang disimpan semakin besar ferritin yang larut dalam plasma. Kadar ferritin untuk laki-laki 40-3000 ug/l dan 20-150 ug/l pada wanita.